Sócrates se queja amargamente que uno de sus primeros actos fue saquear y cerrar las iglesias de los Novatians. También expulsó de Alejandría a los judíos, quienes habían formado allí una comunidad floreciente desde los tiempos de Alejandro Magno. Pero ellos habían provocado tumultos y masacrado a los cristianos y, para defenderlos, Cirilo, personalmente, reunió una muchedumbre. Esto pudiera haber sido la única defensa posible, ya que Orestes, Prefecto de Egipto, quien estaba sumamente enojado por la expulsión de los judíos, también estaba receloso del poder de Cirilo, que ciertamente rivalizaba con el suyo. Desde Nitria, llegaron quinientos monjes para defender al patriarca. En un enfrentamiento que se produjo, Orestes resultó herido en la cabeza por una piedra lanzada por un monje llamado Ammonius. El prefecto ordenó que Ammonius fuera torturado hasta morir y el joven y fiero patriarca honró por un tiempo sus restos, como si fueran los de un mártir.

Los Alejandrinos siempre fueron levantiscos, tal como lo comentan Sócrates (VII, vii) y el mismo San Cirilo (Hom. for Easter, 419). En uno de tales tumultos, en el año 422, fue muerto el prefecto Callistus, y en otro ocurrió el asesinato de la filósofa Hypatia, a quien se respetaba muchísimo por sus enseñanzas del neo-Platonismo, y contaba con una edad muy avanzada y (se dice) muchas virtudes. Ella era amiga de Orestes, y muchos creían que se oponía a la reconciliación entre el prefecto y el patriarca. Una turba encabezada por un lector llamado Pedro, la arrastró hasta una iglesia y arrancó su carne a pedazos hasta que murió.

Sócrates dice que esto ocasionó una gran desgracia sobre la Iglesia de Alejandría y su Obispo; pero un lector, en Alejandría, no era un miembro del clero (Scr., V, xxii), y Sócrates no sugiere que Cirilo tuviera la culpa. Damascius, de hecho, sí lo acusa, pero él es una autoridad posterior y un enemigo declarado de los cristianos.
Teófilo, el perseguidor de Crisóstomo, no tuvo el privilegio de la comunión con Roma desde la muerte de ese santo, en el año 406, hasta que él mismo falleciera. Durante varios años, Cirilo también se negó a colocar el nombre de San Crisóstomo en los dípticos de su iglesia, a pesar de los pedidos de Atticus. Parece que posteriormente cedió a la influencia de su padre espiritual, Isisdore de Pelusium (Isid., Ep. I, 370). Sin embargo, incluso después del Concilio de Éfeso, ese santo todavía halló algo para reprocharle sobre este asunto (Ep. I, 310). Por lo menos parece que Cirilo hacía tiempo contaba con la confianza de Roma.

Era el invierno de los años 427-28 cuando the Antiochene Nestorio se convirtió en Patriarca de Constantinopla. Sus enseñanzas heréticas pronto fueron de conocimiento de Cirilo. Contra él, Cirilo enseñó el uso del término Theotokus en su carta Paschal del año 429 y en una carta a los monjes de Egipto. Luego hubo un intercambio de correspondencia con Nestorio, en un tono más moderado del que pudiera haberse esperado. Nestorio envió sus sermones al Papa Celestino, sin obtener respuesta, ya que el pontífice escribió a San Cirilo, solicitándole mayor información. Roma estaba a favor de San Juan Crisóstomo, contra Teófilo, aunque la ortodoxia de éste no había sido censurada, ni se había aprobado los poderes patriarcales ejercidos por los obispos de Constantinopla. Para San Celestino, Cirilo no sólo era el primer prelado del Oriente, sino también el heredero de las tradiciones de Atanasio y Pedro. La confianza del Papa no fue defraudada. Cirilo había aprendido la prudencia. Pedro había intentado, sin éxito, nombrar un Obispo de Constantinopla; Teófilo había depuesto a otro. Cirilo, aunque en este caso Alejandría estaba en su derecho, no actúa en su propio nombre, sino que denuncia a Nestorio ante San Celestino, ya que las antiguas costumbres, dice, lo convencieron de presentar el asunto ante el Papa. Él plantea todo lo que había ocurrido y ruega a Celestino decretar lo que considerara adecuado (typosai to dokoun-- una frase que el Dr. Bright elige para suavizar al "formular su opinión"), y también comunicarla a los Obispos de Macedonia y del Oriente (es decir, el Patriarcado Antiochene).

La respuesta papal fue de una severidad sorprendente. Él ya había encargado a Cassian que escribiera su muy conocido tratado sobre la Encarnación. En esta ocasión llamó a un concilio (tales concilios romanos eran aproximadamente equivalentes a las actuales congregaciones romanas), y envió una carta a Alejandría, con copias a Constantinopla, Philippi, Jerusalén, y Antioquía. Cirilo debería asumir la autoridad de la Sede Romana y reprender a Nestorio diciéndole que a menos que se retractara dentro de los diez días de recibido este ultimátum, él sería separado de "nuestro cuerpo" (los papas de ese entonces tenían la costumbre de referirse a otras iglesias como “miembros”, de los cuales ellos eran la cabeza; el cuerpo es, por supuesto, la Iglesia Católica). En caso que Nestorio no se sometiera, Cirilo is to "provide for" the Iglesia de Constantinopla. Semejante sentencia de excomunión y deposición no debe confundirse con el simple retiro de la comunión por parte de los papas al mismo Cirilo en una etapa anterior, a Teófilo, o, en Antioquía, a Flavian o Meletius. Este era el decreto que Cirilo había solicitado. Dado que Cirilo ya había escrito dos veces a Nestorio, su exhorto en nombre del Papa debe considerarse como una tercera advertencia, después de la cual no se otorgaría gracia alguna.

San Cirilo convocó a un concilio de los obispos a su cargo, y redactó una carta conteniendo doce proposiciones que Nestorio tendría que considerar anatemas. La epístola no tenía carácter conciliador, y Nestorio quizás quedó muy sorprendido. Las doce proposiciones no provenían de Roma, y tampoco estaban igualmente claras; una o dos de ellas, posteriormente, estuvieron entre las authorities invocadas por los herejes Monofisitas en su propio beneficio. Cirilo encabezaba la escuela teológica rival de la de Antioquía, donde Nestorio había estudiado, y era el rival hereditario del Constantinopolitan would-be patriarch. Cirilo también le escribió a Juan, Patriarca de Antioquía, informándole sobre los hechos e insinuándole que si Juan apoyaba a su viejo amigo Nestorio, se vería aislado contra Roma, Macedonia y Egipto. Juan entendió el mensaje y le pidió a Nestorio que cediera. Mientras tanto, in la misma Constantinopla, mucha gente decidió alejarse de Nestorio, y el emperador Teodosio II había sido convencido para que convocara a un concilio general que tendría lugar en Éfeso. Las cartas imperiales se despacharon el 19 de Noviembre, en tanto que los obispos enviados por Cirilo llegaron a Constantinopla recién el 7 de Diciembre. Nestorio, quizás como se esperaba de él, se negó a aceptar el mensaje de su rival, y el 13 y 14 de Diciembre predicó en público contra Cirilo, llamándolo calumniador, y acusándolo de haber empleado sobornos (lo cual posiblemente era cierto, ya que era una práctica habitual); pero se declaró dispuesto a utilizar la palabra Theotokos. Él envió estos sermones a Juan de Antioquía, quien los prefirió a los anatemas de Cirilo. Nestorio, sin embargo, emitió doce proposiciones con anatemas adjuntos. Si las proposiciones de Cirilo pudieran considerarse como que negaban las dos naturalezas en Cristo, las de Nestorio apenas ocultaban su creencia en dos personas distintas. Theodoret presionó aún más a Juan, y escribió un tratado contra Cirilo, al que este último respondió con cierta calidez. Él también escribió una “Respuesta”, en cinco libros, a los sermones de Nestorio.
Ya que todavía faltaba inventarse la idea propia del siglo quince, de un concilio ecuménico superior al Papa, y sólo había un antecedente de semejante asamblea, no nos sorprende que San Celestino recibiera con entusiasmo la iniciativa del emperador. (Ver EPHESUS, COUNCIL OF.) Nestorio encontró las iglesias de Éfeso cerradas para él, cuando llegó con el comisionado imperial, el Conde Candidian, y su propio amigo, el Conde Irenaeus. Cirilo llegó con cincuenta de sus obispos. Palestina, Creta, Asia Menor, y Grecia agregaron lo suyo. Pero Juan de Antioquía y sus obispos demoraban en llegar. Cirilo puede haber pensado, correcta o incorrectamente, que Juan no deseaba estar presente en el juicio de su amigo Nestorio, o que deseaba ganar tiempo para él, así que dio inicio al concilio, sin Juan, el 22 de Junio, a pesar de la solicitud de sesentaiocho obispos para postergarlo. Este fue un error inicial, con resultados desastrosos.
Los emisarios de Roma no habían llegado, por lo que Cirilo no tenía respuesta a la carta que le había escrito a Celestino preguntándole "si el santo sínodo debía recibir a un hombre que estaba en contra de lo establecido por el sínodo, o si, because the time of delay had elapsed, la sentencia todavía seguía vigente”. Cirilo podría haber asumido que el Papa, al estar de acuerdo en enviar sus emisarios al concilio, tenía la intención de que Nestorio tuviera un juicio completo, pero era más conveniente suponer que el ultimátum de Roma no había sido suspendido y que el concilio debía regirse por el mismo. Por lo tanto, asumió el rol de presidente, no sólo como el de mayor rango, sino también ocupando el lugar de Celestino, aunque él no puede haber recibido ningún nuevo encargo del Papa. Se mandó llamar a Nestorio, para que explicara su negativa a la anterior advertencia de Cirilo en nombre del Papa. Él se negó a recibir a los cuatro obispos enviados por el concilio. En consecuencia, nada quedaba por hacer, excepto el procedimiento formal. Por los cánones, el concilio tenía que deponer a Nestorio por su contumacia, ya que él no se haría presente y, por la carta de Celestino, tenía que condenarlo por herejía, ya que no se había retractado. Se leyó la correspondencia entre Roma, Alejandría, y Constantinopla, y algunos testimonios que demostraban los errores de Nestorio. La segunda carta de Cirilo a Nestorio fue aprobada por todos los obispos. Se condenó la respuesta de Nestorio. No hubo intercambio de ideas. La carta de Cirilo y los diez anatemas no tuvieron comentario alguno. Todo se concluyó en una sola sesión. El concilio declaró que “se veía obligado” por los cánones y la carta de Celestino, a deponer y excomulgar a Nestorio. Los emisarios papales, que se habían retrasado por el mal tiempo, llegaron el 10 de Julio y confirmaron solemnemente la sentencia, por la autoridad de San Pedro. La negativa de Nestorio a comparecer había dejado sin efecto el permiso que ellos traían del Papa para otorgarle el perdón, si se arrepentía. Mientras tanto, Juan de Antioquía y su cortejo habían llegado el 26 y 27 de Junio. Constituyeron un concilio rival con cuarentaitrés obispos y depusieron a Memnon, Obispo de Éfeso, y a San Cirilo, acusando a este último de Apolinarismo e incluso de Eunomianism. Los dos grupos apelaron ante el Emperador, quien tomó la sorprendente decisión de enviar a un conde para considerar a Nestorio, Cirilo, y Memnon como legalmente depuestos. Se les mantuvo en estrecha vigilancia; pero eventualmente el emperador se inclinó por el punto de vista ortodoxo, aunque disolvió el concilio; a Cirilo se le permitió regresar a su diócesis, y Nestorio fue al retiro en Antioquía. Tiempo después fue deportado al Gran Oasis en Egipto.
Mientras tanto, había fallecido el Papa Celestino. Su sucesor, San Sixto III, confirmó el concilio e intentó que Juan de Antioquía anatematizara a Nestorio. Durante un tiempo, el opositor más fuerte a Cirilo fue Theodoret, pero eventualmente él aprobó una carta de Cirilo para Acacius of Berhoea. Juan envió a Pablo, Obispo of Emesa, como su plenipotenciario a Alejandría, y se reconcilió con Cirilo. Aunque Theodoret todavía se negaba a denunciar la defensa de Nestorio, Juan sí lo hizo, y Cirilo expresó su alegría en una carta a Juan. Isidore of Pelusium ahora temía que el impulsivo Cirilo hubiera cedido demasiado (Ep. i, 334). El gran patriarca preparó muchos más tratados, cartas dogmáticas y sermones. Él falleció el 9 o el 27 de Junio del año 444, luego de un obispado de casi treinta y dos años.

San Cirilo como teólogo
Principalmente, la fama de San Cirilo reposa en su defensa de la doctrina Católica contra Nestorio. Indudablemente que ese hereje estaba envuelto por la confusión y la incertidumbre. Él quería, en contra de Apolinario, enseñar que Cristo era un hombre perfecto, y tomó la negación de una personalidad humana en el Padre Nuestro para sugerir una Apollinarian incompleteness in His Human Nature. Por lo tanto, para Nestorio, la unión de las naturalezas humana y Divina era algo innombrable, pero no una unión en una hipóstasis. San Cirilo enseñaba la unión personal, o hipostática, en los términos más sencillos; y cuando sus escritos se revisan como un todo, se hace evidente que él siempre sostenía el punto de vista verdadero: que Cristo tiene dos naturalezas perfectas y distintas, Divina y humana. Pero él no admitiría dos physeis en Cristo, porque consideraba que physis implicaba no simplemente una naturaleza, sino una naturaleza subsistente (es decir, personal). Sus oponentes lo tergiversaron diciendo que él enseñaba que la persona Divina sufría, en Su naturaleza humana; y era frecuentemente acusado de Apolinarismo. De otro lado, a su muerte, se fundó el Monofisismo en base a una interpretación errada de su enseñanza. Particularmente desafortunada fue la fórmula “una naturaleza encarnada de Dios el Verbo" (mia physis tou Theou Logou sesarkomene), que él tomó de un tratado sobre la Encarnación que él consideraba ser de su gran predecesor San Atanasio. Con esta expresión, él simplemente intentaba enfatizar contra Nestorio, la unidad de la Persona de Cristo; pero las palabras, de hecho, expresaban igualmente la Naturaleza única que enseñaba Eutyches y su propio sucesor Diascurus. Él presenta de manera admirable la necesidad de la doctrina completa de la característica humana para Dios, a fin de explicar el esquema de la redención del hombre. Argumenta que la carne de Cristo es verdaderamente la carne de Dios, en que da vida en la Santa Eucaristía. Reconocemos al discípulo de Atanasio en la riqueza y profundidad de su tratamiento filosófico y devoto de la Encarnación. Pero la precisión de su lenguaje, y tal vez también la de su pensamiento, queda muy atrás de la que desarrolló St. Leo unos cuantos años luego de la muerte de Cirilo.

Cirilo era un hombre de gran valor y fuerte carácter. A menudo podemos imaginar que su natural vehemencia estaba reprimida y disciplinada, y que escuchaba con humildad las severas advertencias de su maestro y consejero, St. Isidore. Como teólogo, él es uno de los grandes escritores y pensadores de los primeros tiempos. Sin embargo, los problemas que se produjeron en el Concilio de Éfeso se debieron a sus acciones impulsivas; más paciencia y diplomacia podrían incluso haber evitado la rebelión de la secta Nestoriana. A pesar de su personalmente firme conocimiento de la verdad, todo su patriarcado se deshizo, unos cuantos años después de su época, en una herejía basada en sus escritos y nunca pudo ser recuperada por la Fe Católica. Sin embargo, él siempre ha sido muy venerado en la Iglesia. Sus cartas, particularmente la segunda carta a Nestorio, no sólo fueron aprobadas por el Concilio de Éfeso, sino por muchos concilios posteriores, y con frecuencia han sido mencionadas como pruebas de ortodoxia. En el Oriente, él siempre fue honrado como uno de los más grandes Doctores. Su Misa y Oficio como Doctor de la Iglesia fueron aprobados por León XIII en 1883.

Sus escritos
Las obras exegéticas de San Cirilo son bastante numerosas. Los diecisiete libros "Sobre la Adoración en el Espíritu y en la Verdad " son una exposición de la naturaleza típica y espiritual del Derecho Antiguo. Los Glaphyra o Comentarios "brillantes", sobre el Pentateuco son de la misma naturaleza. Largas explicaciones sobre Isaías y los Profetas menores ofrecen una interpretación mística en el estilo Alejandrino. Sólo quedan fragmentos de otras obras sobre el Viejo Testamento, y de exposiciones sobre Mateo, Lucas y algunas de la Epístolas, aunque gran parte de las de San Lucas se conservan en la versión Syriac. De los sermones y cartas de San Cirilo, los más interesantes son los que se refieren a la controversia Nestoriana. De la gran obra apologética en los veinte libros contra Julián el Apóstata, quedan diez libros. Entre sus tratados teológicos tenemos dos obras principales y una menor sobre la Santísima Trinidad, así como diversos tratados y extensiones relacionados con la controversia Nestoriana.