El nuevo papa también dio pruebas inmediatas del espíritu eclesial que animaría su papado. Poco después de su coronación, los numerosos clérigos que habían viajado en grupo a Avignon en busca de promociones, recibieron una orden perentoria de regresar, bajo pena de excomunión, a sus respectivos lugares de residencia. Se cancelaron algunos compromisos hechos por su predecesor para donaciones de casas, se abolieron numerosas reservaciones, así como se cancelaron algunas mayorías de votos. Se eliminaron los lujos de la corte papal, y se obligó a los cardenales a seguir éste ejemplo. Se asignó un ingreso fijo a los auditores de la Rota, cuyos servicios eran gratuitos, con objeto de tener una administración de justicia más imparcial. Debido a que el territorio de los Estados Papales había sido usurpado por príncipes de poca importancia, Inocencio VI envió a Italia al Cardenal Gil de Albornoz, con poderes ilimitados. Triunfos obtenidos en el campo de batalla, y habilidades en la diplomacia permitieron al enviado restaurar la autoridad papa en los estados de la Iglesia.

El Papa Inocencio estaba a favor de la coronación del rey Alemán, Carlos IV, en Roma, pero al mismo tiempo, le demandó una promesa solemne que saldría de Roma el mismo día que ocurriera la ceremonia. Carlos fue coronado el Domingo de Resurrección de 1355, por el Cardenal Obispo de Ostia, cumpliendo su promesa. Al año siguiente el rey emitió la celebrada “Bula Dorada”, contra la cual el papa protestó porque silenciosamente brincaba la petición papal de confirmar a los reyes alemanes y de administrar el imperio durante una vacante del trono. También el papa objetó en 1359 la resolución del emperador de emprender una reforma del clero alemán independientemente del papa; sin embargo, los planes reformatorios de Carlos obtuvieron aprobación eclesial posteriormente. Las mutuas disposiciones por la paz previnieron cualquier conflicto serio. Inocencio VI buscó terminar la guerra entre Inglaterra y Francia, y finalmente por su intervención, en 1360 se firmó la Paz de Bretaña. Para proteger la residencia papal de las bandas de vándalos que entonces estaban devastando Francia, Inocencio incrementó las fortificaciones de Aviñón; pero antes de que pudiera terminarlas, fue atacado y obligado a entregar a los asaltantes una enorme suma de dinero.

Tuvo poco éxito al tratar de imponer las más severas penas eclesiales a Pedro I de Castilla (1350-69), quién había repudiado y envenenado a su propia esposa, ganándose merecidamente el sobrenombre de “el Cruel”. Sus esfuerzos para restablecer la paz entre Castilla y Aragón no tuvieron éxito, así como sus planes para organizar una cruzada y para reunir a la Iglesia Oriental con Roma. A petición del Emperador Carlos IV, instituyó en 1354, para Alemania y Bohemia, la festividad de la Lanza y Clavos Santos. Renovó los privilegios previos de las órdenes pobres, que entonces estaban en conflicto con Richard Fitzralph, Arzobispo de Armagh. Aún cuando se le achaca tener favoritismo hacia sus familiares, Inocencio se cuenta entre los mejores papas de Aviñón. Su apoyo a las artes y su integridad moral se le reconocen en general.