Nicéforo pronto dio otros motivos para un mayor antagonismo. En el 795, un sacerdote llamado José había celebrado el ilegítimo matrimonio del emperador Constantino VI (780-797) con Teodota, cuando todavía vivía María, la legítima esposa del emperador, a quien haba repudiado. Por este acto, José fue depuesto y desterrado. El emperador consideró que era importante resolver este asunto y, a deseo suyo, el nuevo patriarca, junto con la concurrencia de un sínodo compuesto de un número pequeño de obispos, perdonó a José y, en el 806, lo restauró en su cargo. El patriarca cedió a los deseos del emperador a fin de evitar un mal más grave. El partido eclesiástico estricto consideró que su acción fue una violación de la ley eclesiástica y un escándalo. Antes que la cuestión fuera resuelta, Teodoro había escrito al patriarca rogándole que no restituyera en su cargo al sacerdote culpable, mas no recibió respuesta. Aunque la cuestión no se debatió abiertamente, él y sus seguidores prácticamente ya no mantenían comunión con Nicéforo ni el sacerdote, José. Pero, mediante una carta escrita por el Arzobispo José, el modo de proceder que él y el partido estricto habían seguido se volvió asunto público en el 808 y causó furor. Teodoro expuso, en discurso y por escrito, las razones de la acción del partido estricto y mantuvo firmemente su posición. Al defenderse contra la acusación de que él y sus compañeros eran cismáticos, declaró que había guardado silencio en lo posible, que no había censurado a ningún obispo y que siempre incluyó el nombre del patriarca en la liturgia. Reafirmó su amor y adherencia al patriarca, y dijo que retiraría toda oposición si el patriarca reconocía la violación de la ley destituyendo al sacerdote José. El emperador Nicéforo tomó ahora medidas violentas. Ordenó al patriarca que convocara un sínodo, que fue celebrado en el 809, e hizo que Platón y varios monjes comparecieran forzosamente ante él. Los oponentes del patriarca fueron condenados, el Arzobispo de Tesalónica fue depuesto, los abades Platón y Teodoro, junto con sus monjes, fueron desterrados a las islas vecinas y echados a varias prisiones.

Esto, sin embargo, no desalentó a los decididos oponentes de la “herejía adulterina”. En el 809, Teodoro y Platón, a través del archimandrita Epifanio, enviaron un memorial al Papa León III; Teodoro luego colocó la cuestión nuevamente ante el Papa en una carta, en la que rogó al sucesor de san Pedro conceder una ayuda al Oriente de manera que no fuera ahogado por las olas de la “herejía adulterina”. El Papa León envió una respuesta alentadora y consoladora a los confesores resolutos, y estos le volvieron a escribir a través de Epifanio. León no había recibido comunicación de parte del patriarca Nicéforo y, por tanto, no estaba completamente informado en la cuestión; también deseó ahorrarle al emperador oriental en lo posible. Consiguientemente, por un tiempo no tomó más medidas en el asunto. El emperador Nicéforo continuó persiguiendo a todos los adherentes de Teodoro de Studita, y, además, oprimió a los que tenía por sospechosos, ya fueran del clero o dignatarios del imperio. Por otra parte, favoreció a los paulicianos heréticos y a los iconoclastas y agotó al pueblo con impuestos opresivos, de manera que fue odiado universalmente. En julio del 811, el emperador fue muerto en una batalla con los búlgaros. Su hijo, Stauracio, quien había sido herido en la misma batalla, fue proclamado emperador, pero fue depuesto por los hombres principales del imperio porque seguía el mal ejemplo de su padre. El 2 de octubre del 811, con la aprobación del patriarca, Miguel Rhangabe, cuñado de Stauracio, fue elevado al trono. El nuevo emperador prometió, por escrito, defender la fe y proteger tanto al clero como a los monjes, y fue coronado con mucha solemnidad por el patriarca Nicéforo. Miguel tuvo éxito en la reconciliación entre el patriarca y Teodoro de Studita. El patriarca volvió a deponer al sacerdote José y retiró sus decretos contra Teodoro y sus partidarios. Por el otro lado, Teodoro, Platón y la mayora de sus adeptos reconocieron al patriarca como el cabeza legítimo de la Iglesia bizantina, y trataron de traer a los rebeldes de regreso a la obediencia. El emperador también había recurrido al papado en relación con estas riñas y obtenido una carta de aprobación de León. Por otra parte, el patriarca ahora envió al Papa la tradicional notificación por escrito de su instalación en el cargo (Synodica). En ella trató de justificar el retraso con la tiranía del anterior emperador, entretejió una intrincada confesión de fe y prometió notificar a Roma en el momento apropiado en lo referente a todas las cuestiones importantes.

El emperador Miguel era un hombre honorable de buenas intenciones, pero débil y dependiente. Por consejo de Nicéforo, mandó matar a los heréticos y sediciosos paulicianos y trató de suprimir a los iconoclastas. El patriarca intentó por todos los medios establecer una disciplina monástica entre los monjes, y suprimir los monasterios dobles, que habían sido prohibidos por el séptimo concilio ecuménico. Tras su total derrota, el 22 de junio del 813, en la guerra contra los búlgaros, el emperador perdió toda autoridad. Con la aprobación del patriarca, renunció y entró en un monasterio con sus hijos. El general del pueblo, León el Armeno, se convirtió en emperador el 11 de julio del 813. Cuando Nicéforo exigió la confesión de fe, antes de la coronación, León la postergó. No obstante esto, Nicéforo lo coronó, pero luego León de nuevo renunció a hacer su confesión. En cuanto el nuevo emperador había asegurado la paz del imperio con la derrota de los búlgaros, sus verdaderas opiniones comenzaron a aparecer gradualmente. Entró en relación con los oponentes de las imágenes, entre los cuales se hallaba un número de obispos; poco a poco se volvió más evidente que estaba preparando un nuevo ataque contra la veneración de las imágenes. Ahora, con intrépida energía, el patriarca Nicéforo procedió contra las maquinaciones de los iconoclastas. Llevó a juicio a varios eclesiásticos opuestos a las imágenes ante un sínodo y forzó a un abad llamado Juan y también al obispo Antonio de Sileo a la sumisión. La aquiescencia del obispo Antonio fue meramente simulada.

En diciembre del 814, Nicéforo tuvo una larga conferencia con el emperador acerca de la veneración de imágenes, pero no se llegó a ningún acuerdo. Luego el patriarca envió a varios obispos y abades doctos para convencerlo de la verdad de la posición del patriarca en cuanto a la veneración de las imágenes. El emperador deseó un debate entre los representantes de las opiniones dogmáticas opuestas, pero los adeptos de la veneración de las imágenes rehusaron participar en dicha conferencia, puesto que el séptimo concilio ecuménico ya había resuelto la cuestión. Entonces Nicéforo convocó una asamblea de obispos y abades en la iglesia de santa Sofía, lugar donde excomulgó al obispo Antonio de Sileo, quien haba perjurado. Un gran número de laicos también estuvo presente en esta ocasión, y el patriarca junto con el clero y el pueblo permaneció en la iglesia toda la noche orando. El emperador después citó a Nicéforo, y el patriarca fue al palacio imperial acompañado de abades y monjes. Nicéforo primero tuvo una conversación larga y en privado con el emperador, en la cual inútilmente intentó por todos los medios disuadir a León de su oposición a la veneración de imágenes. El emperador reicibió a los que habían acompañado a Nicéforo, entre ellos a siete metropolitanos y al abad Teodoro de Studita. Todos repudiaron la interferencia del emperador en cuestiones dogmáticas y una vez más rechazaron la proposición de León de celebrar una conferencia. El emperador luego ordenó a los abades a guardar silencio sobre el asunto y les prohibió llevar a cabo reuniones. Teodoro declaró que el silencio con esas condiciones sería traición y expresó simpatía por el patriarca, a quien el emperador prohibió llevar a cabo servicio público en la iglesia. Nicéforo enfermó; cuando se recuperó, el emperador lo citó para defender su modo de proceder ante un sínodo de obispos que simpatizaba con el iconoclasma. Mas el patriarca no reconocería el sínodo e hizo caso omiso a las citaciones. El conciliábulo ahora ordenaba que ya no se le llamara patriarca. Su casa fue rodeada de multitudes de enfadados iconoclastas, que le gritaron amenazas e improperios. Fue vigilado por soldados y no se le permitió realizar ningún acto oficial. Protestando contra este modo de proceder, el patriarca notificó a León que juzgaba necesario renunciar a la sede patriarcal. Acto seguido, fue arrestado a medianoche en marzo del 815 y desterrado al monasterio de san Teodoro, que había construido en el Bósforo.

León ahora elevó al patriarcado a Teodoto, un laico casado y analfabeto que favorecía el iconoclasma. Teodoto fue consagrado el 1ero de abril del 815. El exiliado Nicéforo perseveró en su oposición y escribió varios tratados contra el iconoclasma. Tras el asesinato del emperador León, el 25 de diciembre del 820, Miguel el amoriano ascendió al trono, y los defensores de la veneración de imágenes fueron ahora tratados con mayor consideración. Sin embargo, Miguel no consentiría a una restauración propiamente dicha de las imágenes, como le exigía Nicéforo, pues declaró que no deseaba interferir en asuntos religiosos y dejaría todo como estaba. En consecuencia, las medidas hostiles del emperador León no fueron revocadas, aun cuando la persecución cesó. Nicéforo recibió permiso para regresar del exilio si prometía permanecer callado. Él, no obstante, no aceptaría y permaneció en el monasterio de san Teodoro, donde continuó defendiendo, por discurso y por escrito, la veneración de las imágenes. Los tratados dogmáticos que escribió, principalmente sobre este tema, son los siguientes: una Apología para la Iglesia católica en lo concerniente al recién surgido cisma en relación a las sagradas imágenes (Migne, P.G., C, 833-849), escrita en el 813-814; un tratado más largo en dos partes; la primera es una Apología para la fe pura y no adulterada de los cristianos en contra de quienes nos acusan de idolatría (Migne, loc. Cit., 535-834); la segunda parte contiene el Antirrhetici, una refutación de un escrito del emperador Constantino Coprónimo sobre las imágenes (loc. Cit., 205-534). Nicéforo añadiá a su segunda parte setenta y cinco extractos de escritos de los Padres [editados por Pitra, Spicilegium Solesmense, I (Pars, 1852), 227-370]; en otros dos escritos, que aparentemente van juntos, se examinan y explican pasajes de escritores antiguos que habían sido usados por los enemigos de las imágenes para sostener sus opiniones. Ambos tratados fueron editados por Pitra; el primero Epikisis en Spicilegium Solesmense, I, 302-335; el segundo Antirresis en el mismo, I, 371-503, y IV, 292-380. Estos dos tratados hablan de pasajes de Macario Magno, Eusebio de Cesarea y de un escrito equivocadamente atribuido a Epifanio de Ciro. Pitra editó otra obra que justificaba la veneración de imágenes titulada Antirrheticus adversus iconomachos (Spicil. Solesm., IV, 233-291). Un último y, al parecer, especialmente importante tratado sobre esta cuestión no ha sido publicado. Nicéforo también dejó dos pequeñas obras históricas; una conocida como el Breviarium, la otra como Chronographis; ambas fueron editadas por C. De Boor, Nicephori archiep. Const. Opuscula historica, en la Bibliotheca Teubneriana (Leipzig, 1880). Al final de su vida fue venerado y tras su muerte fue considerado santo. En el 874, sus huesos fueron trasladados a Constantinopla con mucha pompa por parte del Patriarca Metodio y fue enterrado el 13 de marzo en la Iglesia de los Apóstoles. Su fiesta se celebra en este día tanto en la iglesia griega como en la romana; los griegos también observan el 2 de junio como el día de su muerte.